汉王二年冬，项羽使人杀怀王，加上田荣、陈余等人以项羽分封不公，“尽王故王于丑地，而王其群臣将相善地”(《史记?项羽本记》)为由，分别在齐、赵两地反叛，项羽亲自率兵北上击伐田荣，到齐地后烧杀虏掠，激起齐民反抗(参见楚汉战争)。而刘邦却乘机从汉中出来，还定三秦(参见刘邦还定三秦之战)，牢牢地建立起了自己的根据地。
汉王刘邦乘项羽率楚军北上击齐之机，帅诸侯联军56万分路进攻彭城(今江苏徐州)。项羽听到消息后，令诸将继续攻齐，自己亲率精兵三万人南从鲁(今山东曲阜)出胡陵，占领萧县，切断联军退路，随后，由西向东反攻。四月，刘邦率军攻入彭城，入城后，刘邦收其货宝美人，每天都花天酒地，纵情享乐，放松了警惕。项羽乘机，于晨时开始进攻，中午即大破联军，将刘邦所部挤压于谷水、泅水(位于今江苏徐州市西)之地。联军自相践踏，被楚军斩杀10余万人。余部向西南山地溃退。楚军追至灵壁(今安徽濉溪西南)的睢水，汉兵10余万皆人睢水，睢水为之不流，楚军将汉兵重重包围。时风沙从西北骤起，迎面扑向楚军。刘邦乘机率数十骑突出重围，败退当中路过家乡沛县，想搬取家眷西逃，但楚军也派人追到沛县，捉拿刘邦家眷，但家眷都逃走了，没能与刘邦相见。刘邦逃奔下邑(今安徽砀山)。路上碰到孝惠帝和鲁元公主，就载他们上车一起逃走，楚骑兵追赶汉王，汉王慌急，数次将孝惠、鲁元推下车，又数次被夏侯婴抱回车。其父及妻吕雉走小路，却被楚军俘获。五月，刘邦沿途收集残部，败回荥阳(今河南荥阳东北占荥镇)(参见彭城之战)。
此战成为中国历史上以少胜多的著名战例，项羽能在不利的形势下，迅速回兵奔袭，最终以少胜多，反败为胜，使刘邦遭到严重挫折。其勇猛精神，为后世所称道。
刘邦败退到荥阳(今河南荥阳东北)后，诸侯皆复与楚而背汉。由于萧何发动关中老弱前来支援，声势才得以重振。刘邦采纳谋士张良建议，确定了以关中为根据地。争取英布，重用韩信、彭越，联合反楚的方略。五月，刘邦得到萧何征集的关中兵员补充，并与韩信军会合，在荥阳以东击退追击的楚军，于荥阳、成皋(今河南荥阳汜水镇)一线与楚军形成对峙(参见成皋之战)。
汉高帝三年(公元前204年)初，楚军数次切断汉军运粮通道，荥阳危急，刘邦请和。项羽欲同意。历阳侯范增说：“汉易与耳，今释弗取，后必悔之。”(《史记?项羽本记》)于是项羽与范增急攻荥阳。刘邦谋士陈平施反间计，让项羽疑心范增与刘邦有勾结，夺范增兵权。范增大怒，说：“天下大事大定矣，君王自为之。愿赐骸骨归卒伍。”(《史记?项羽本记》)项王同意。范增未到彭城，疽发背而死。项羽失去了唯一的谋臣。
四月，楚军攻势更紧。刘邦求和，被项羽拒绝。只得命韩王信、周苛等留守荥阳，以将军纪信假扮汉王出荥阳东门诈降，吸引楚军注意力，自己乘机率数十骑出荥阳西门，逃往关中，纪信则被项羽烧死。
刘邦从荥阳逃出后，退入成皋。汉高帝四年，项羽兵围成皋，刘邦逃走，项羽攻占成皋。刘邦接受谋士辕生建议，率军出武关(今陕西丹凤东南)至宛(今河南南阳市)、叶(今河南叶县西南)。项羽急于寻汉军主力作战，引兵南下。刘邦坚壁不与楚军交锋。是时，活动于梁地(今河南东北部)的彭越袭占楚后方重镇下邳(今江苏睢宁北古邳镇)，杀楚将军薛公。直接威胁楚都彭城，项羽回军击彭越，彭越败走。刘邦乘机北上，收复成皋。六月，项羽击败彭越后，立即对荥阳、成皋发动第二次攻势，杀汉将周苛、枞公，俘韩王信，再占荥阳、成皋。刘邦败至黄河北岸，以韩信军加强正面防御，深沟高垒阻击楚军于巩(今河南巩县西南)和小修武(今河南获嘉东)。为摆脱被动局面，刘邦以韩信开辟北方战场(参见韩信破代、赵、燕、齐之战)，并遣刘贾、卢绾率部从白马津(今河南滑县东北)渡过黄河，深入楚后方配合彭越军先后攻占睢阳(今河南商丘西南)等17座城池，切断楚军粮道，迫项羽再次回师东击彭越。刘邦用激将法诱使留守成皋的楚将曹咎出战，击破楚军，复夺成皋，进至广武(今河南荥阳东北)，并夺得敖仓(秦汉时粮仓，位于今河南荥阳北黄河中)积粟以充军用。项羽收复后方17城后，再度回师成皋，与汉军对峙于广武。项羽欲与刘邦决战。刘邦坚守不战。
项羽性急，不耐烦这种持久战，他把在彭城之战俘虏的汉王父亲太公放在一个高高的几案上，威胁说：“你如果不赶快投降，我就把太公给烹了。”刘邦竟无赖式的回答说：“我和你一起接受过怀王的命令，说是‘结为兄弟’，那么我的老子就是你的老子，你一定要把你的老子烹了，那我盼望你能分给我一杯肉汤。”项羽大怒，欲杀太公，被项伯止住。
项羽又对刘邦说：“天下纷纷扰扰几年，只是因为我们两个人罢了，我愿和你单独挑战，决一雌雄，别让天下的百姓白白跟我们受苦!”刘邦笑着答道：“我宁肯斗智，不能斗力。”项羽发怒，派人出战，但一连三次都被楼烦神射手射杀。项羽大怒，亲自被甲持戟挑战，楼烦神射手正欲发箭，项羽嗔目大喝，射手不敢视之，逃回营寨，不敢再出。刘邦大惊，但仍然镇定，在阵前历数项羽十大罪状，项羽发怒，要求一战，刘邦不听，被项羽埋伏的弓箭手射中，刘邦负伤，跑进成皋。
双方对峙数月。韩信平定齐地(今山东)，直接威胁彭城。项羽派龙且前去攻打，韩信率军迎战，汉骑将灌婴大败楚军，杀死龙且。韩信因此自立为齐王。项羽闻龙且被杀，非常害怕，便派盱台人武涉去游说韩信，让其被叛刘邦，韩信没同意。此时，彭越游动作战于楚后方，致楚军补给困难。项羽在腹背受敌，兵疲食穷的情况下，被迫与汉议和，划鸿沟(古运河，位于今河南荥阳东)为界，东归楚，西属汉，还用盛大典礼将刘太公及吕雉送还。九月，项羽率军东归。
项羽东归后，刘邦也欲西归。张良、陈平则说：“汉有天下太半，而诸侯皆附之。楚兵罢食尽，此天亡楚之时也，不如因其机而遂取之。今释弗击，此所谓‘养虎自遗患’也。”(《史记?项羽本记》)刘邦接受二人的建议，乘势尾追。
汉高帝五年(公元前202年)，乘项羽无备，楚军饥疲，突然对楚军发动战略追击(参见垓下之战)。约韩信从齐地(今山东)，彭越从梁地(今河南东北部)南下合围楚军。五年十月(汉初承秦制，十月为岁首)，韩信、彭越未能如期南下。刘邦追击楚军至固陵(今河南淮阳西北)，楚军反击，刘邦大败而归。为调动韩信、彭越，刘邦听从张良之谋，划陈(今河南淮阳)以东至海广大地区为齐王韩信封地；封彭越为梁王，划睢阳(今河南商丘)以北至谷城(今山东东阿南)。为其封地。韩、彭遂率兵攻楚；韩信从齐地南下，占领楚都彭城(今江苏徐州市)和今苏北、皖北、豫东等广大地区，兵锋直指楚军侧背，彭越亦从梁地西进。汉将刘贾会同九江王英布自下城父(今安徽亳县城父集)北上；刘邦则率部出固陵东进、汉军形成从南、北、西三面合围楚军之势，项羽被迫向垓下(今安徽灵璧南，一说今河南淮阳、鹿邑间)退兵。
五年十二月，刘邦、韩信、刘贾、彭越、英布等各路汉军约计40万人与10万楚军于垓下展开决战。汉军以韩信率军居中，将军孔熙为左翼、陈贺为右翼，刘邦率部跟进，将军周勃断后。韩信挥军进攻失利，引兵后退，命左、右翼军继续攻击。楚军迎战不利，韩信再挥军反击。楚军大败，退入壁垒坚守，被汉军重重包围。楚军屡战不胜，兵疲食尽。韩信命汉军士卒夜唱楚歌，歌云：“人心都向楚，天下已属刘；韩信屯垓下，要斩霸王头”致使楚军士卒思乡厌战，军心瓦解。项羽闻四面皆楚歌，大惊道：“难道汉军已经都得到楚国的土地了吗?为什么楚人这么多呢?”。
项羽半夜而起，在帐中饮酒。“时有美人名虞，常幸从；骏马名骓，常骑之。于是项王乃悲歌慷慨，自为诗曰：‘力拔山兮气盖世，时不利兮骓不逝。骓不逝兮可奈何，虞兮虞兮奈若何！’歌数阕，美人和之。项王泣数行下，左右皆泣，莫能仰视。”(《史记?项羽本记》)(虞姬，虞子期之妹，所和之歌为：汉兵已略地，四方楚歌声。大王意气尽，贱妾何卿生。)歌毕，虞姬拔剑自刎。
项羽跨上乌骓马，乘夜率800骑突围南逃。天亮后，汉军方察觉，刘邦遣率5000骑兵追击。项羽渡淮河后，只剩百余人。到阴陵后，迷失道，到东城(今安徽定远东南)，仅剩二十八骑。项王自度不得脱，便对他的骑兵说：“吾起兵至今八岁矣，身七十余战，所当者破，所击者服，未尝败北，遂霸有天下。然今卒困于此，此天之亡我，非战之罪也。今日固决死，愿为诸君快战，必三胜之，为诸君溃围，斩将，刈旗，令诸君知天亡我，非战之罪也。”(《史记?项羽本记》)(《前汉纪》卷三中曾记载项羽自言“身经九十余战，所当者破，未尝败”)
项羽分将骑兵分为四队，向四个方向杀了回去，项羽大呼而战，所向披靡，斩一汉将。是时，赤泉侯追项羽，项王嗔目大喝，赤泉侯人马俱惊，后退数里。项羽各队会合山东，再次被汉军包围，项羽率军再次杀入汉军，再斩一都尉，杀百余人。再次冲杀，仅亡两骑。
于是项羽欲东渡乌江(今安徽和县东北苏皖界上的乌江镇)，乌江亭长对项羽说：“江东虽小，地方千里，众数十万人，亦足王也。愿大王急渡。今独臣有船，汉军至，无以渡。”(《史记?项羽本记》)项羽笑答：“天之亡我，我何渡为！且籍与江东子弟八千人渡江而西，今无一人还，纵江东父兄怜而王我，我何面目见之？纵彼不言，籍独不愧于心乎？”(《史记?项羽本记》)项羽将乌骓马送与亭长，令部下下马持短兵近战。项羽杀汉军数百人，身被十余创。看见汉骑司马吕马童，对其说：“吾闻汉购我头千金，邑万户，吾为若德。”于是自刎而死，年仅30岁。
王翳得到头，其余的人又争相夺尸体，死了数十人。最后，杨喜、吕马童、吕胜、杨武，各得其一体。五人都被封地：封吕马童为中水侯，封王翳为杜衍侯，封杨喜为赤泉侯，封杨武为吴防侯，封吕胜为涅阳侯。
项羽死后，楚地皆降于汉。其族人都被刘邦所留，其中项伯被子封为射阳侯，其他被封为桃侯、平皋侯、玄武侯，赐姓刘。
《汉书?艺文志》载有他的兵书《项王》一篇，已佚。
点评：项羽是中国历史上一位卓越的义军领袖和杰出的军事统帅。项羽作战勇猛，历史上无人能与其相比。巨鹿之战和彭城之战的胜利，都是用破釜沉舟、穷追猛打的勇猛精神而取胜的。但项羽有勇无谋，缺乏战略眼光：鸿门宴上放走刘邦；灭秦后烧毁宫殿，不留己用；不在富饶的关中地区称王，反而急于东归；把自认为贫困的关中地区封给刘邦；封王时又只顾封自己的亲信，结果引起旧诸侯的不满；杀楚怀王，使诸侯更加不满；楚汉战争开始后，不团结诸王，至使诸王相继叛楚；不听谋士范增的正确建议，养虎为患，让刘邦逃走，使范增负气而走；作战中，粮道经常被断，结果两面作战，兵疲将乏。一系列决策上的失误最终决定了他的失败。后来，曹操常告诫大将夏侯渊：“为将当有怯弱时，不可但恃勇也。将当以勇为本，行之以智计；但知任勇，一匹夫敌耳”(《三国志?夏侯渊》)，终为人戏于股掌之间，夏侯渊最终果恃勇而亡，项羽也是如此。但项羽却还不知自己有错，司马迁在《史记》中评价“五年卒亡其国，身死东城，尚不觉寐而不自责，过矣。乃引‘天亡我，非用兵之罪也’，岂不谬哉！”(《史记?项羽本记》)项羽的成败足以警世后人，让后人引以为鉴。